药学院饶燏课题组成功使用PROTAC技能降解多种突
来源:不良贷款网 发表于2019-07-07 15:58:09 编辑:杰森斯坦森
摘要: 3月27日电 抗癌药物耐药无疑是相关患者最苦楚的事。全球销售额排名前20的依鲁替尼是近年来医治淋巴瘤和缓慢淋巴细胞性白血病的明星分子,即使是这样

  3月27日电 抗癌药物耐药无疑是相关患者最苦楚的事。全球销售额排名前20的依鲁替尼是近年来医治淋巴瘤和缓慢淋巴细胞性白血病的明星分子,即使是这样疗效明显的靶向药也难以避免耐药的发作。3月19日,清华大学药学院饶燏课题组与生科院刘万里课题组,以及北京大学肿瘤医院朱军课题组协作在血液学世界闻名期刊《白血病》(Leukemia)在线宣布了最新研讨成果《使用PROTAC技能降解多种骤变型BTK蛋白战胜依鲁替尼耐药的非霍奇金淋巴瘤的潜在医治计划》(Degradation of Bruton’s tyrosine kinase mutants by PROTACs for potential treatment of Ibrutinib -resistant Non-Hodgkin lymphomas)。该论文经过构建新式高溶解度的BTK蛋白高效降解剂,成功高效的降解多种临床相关的骤变型BTK蛋白,战胜了临床上非霍奇金淋巴瘤因为BTK蛋白骤变引起的对临床一线药物依鲁替尼的耐药性。更为重要的是,新战略战胜肿瘤耐药的有用性得到了体内试验的验证。

  布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Bruton s tyrosine kinase,BTK)归于非受体型酪氨酸蛋白激酶,在B淋巴细胞信号通路(BCR)上游部分发挥着重要作用。作为Tec激酶宗族的一员,BTK在B淋巴细胞分解和发育中起到关键作用。除了T淋巴细胞和天然杀伤细胞,BTK只在造血细胞中有表达。在生物体中,BTK蛋白发挥了非常重要的生理功用。1952年美国儿科专家Ogdon Bruton发现假如在儿童体内缺少某种抗体,就会导致X-相关血中丙球蛋白匮乏症(XLA),导致复发性的细菌感染和败血症。1993年,导致X-相关血中丙球蛋白匮乏症的基因被终究承认,在人体中,假如基因组中缺少BTK基因,会导致B细胞数显着下降,而且伴有血清丙种蛋白水平下降。

  在活化的外周血B细胞样(activated B-cell-like,ABC样)充满大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中,BTK在这类细胞的免疫逃逸中发挥着重要作用。BTK蛋白是首例在发现的在细胞凋亡方面具有双功用条件作用的TEC宗族激酶,在B淋巴细胞中能够促进自由基引发的细胞凋亡,可是却能够按捺Fas活化的细胞凋亡。在BCR的通路上,BTK蛋白是受酪氨酸蛋白激酶LYN和脾酪氨酸激酶SYK激活的,当BTK蛋白活化后,即可激活下流蛋白PLC-γ2,然后促进内源性钙离子、甘油二酯(DAG)、三磷酸肌醇(IP3)的开释,终究激活细胞核因子(NF-κB)的活化,然后按捺B淋巴细胞的凋亡,而且促进癌症的发作。

  非霍奇金淋巴瘤(NHL)是B细胞恶性肿瘤的一种,仅美国每年新增病例6万余人。弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是NHL中最常见的一种,在美国和英国每年的发病率高达0.08%。套细胞淋巴瘤(MCL)作为NHL的一种,5年生存率小于50%。BTK共价按捺剂依鲁替尼一直是医治多种非霍奇金淋巴瘤的一线用药,包含套细胞淋巴瘤、缓慢淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症。2019年,依鲁替尼的全球销售额是44.5亿美元,比2019年增加39.4%。尽管如此,依据最新的临床数据报导,针对依鲁替尼现已呈现了严峻的耐药性。因为BTK蛋白481位半胱氨酸骤变为丝氨酸(C481S),使得依鲁替尼的活性下降近500倍,临床数据现已证明这一骤变是患者发生对依鲁替尼耐药的根本原因。而且证明,BTK蛋白481位其他骤变也会引起依鲁替尼失效。?

  图1:降解依鲁替尼耐药的C481骤变BTK示意图。A L18I降解C481骤变BTK的机制;B 野生型及表达C481T (C/S)骤变型BTK蛋白的Hela细胞,L18I处理4天后BTK蛋白量随药物浓度的改动曲线;C 表达C481G (W/A)骤变型BTK蛋白的Hela细胞,L18I处理4天后BTK蛋白量随药物浓度的改动曲线;D BTK降解剂的规划示意图E BTK C481S 骤变的HBL-1细胞系,L18I处理36h后细胞中pPLCγ-2, PLCγ-2, p-ERK1/2, ERK1/2, p-p38, p38, 以及β-actin蛋白含量随药物浓度的改动曲线。

  饶燏课题组经过构建全新骨架的PROTAC小分子,招募E3泛素化连接酶靶向降解BTK蛋白。新构建的BTK蛋白降解剂能够在转染的HeLa细胞中以小于50 nM的药物浓度高效降解多种骤变类型(C481S/T/A/G/W)的BTK蛋白。更为重要的是,新战略能够引起骤变型DLBCL肿瘤内BTK蛋白水平的下降,然后在体内有用按捺肿瘤的成长,战胜肿瘤BTK激酶因为C481位点骤变引起的对临床一线药物依鲁替尼的耐药性。除此之外,本研讨还针对BTK蛋白下流信号进行了探求,如PLC-γ2、p38及ERK1/2,清晰了新式PROTAC分子作用于BTK蛋白后引起的细胞下流信号的改动,从机制层面上论述了新战略发挥抗肿瘤作用的原因。

  除医治DLBCL外,新式PROTAC小分子也能够有用按捺MCL(mino及Z138),其作用优于现在临床一线药物依鲁替尼。本研讨的另一大亮点是将PROTAC战略与传统小分子按捺剂联用,如copanlisib、dasatinib等,大大进步了PROTAC战略的抗肿瘤作用。?

  图2:L18I药效学研讨;A? L18I和依鲁替尼对BTK C481S骤变型HBL-1细胞的成长按捺活性;B L18I和依鲁替尼对BTK C481S骤变过表达型MCL (Mino or Z138)细胞的成长按捺活性;C 与依鲁替尼比较,L18I在BTK C481S骤变的小鼠肿瘤(HBL-1)模型中明显按捺肿瘤的成长并对小鼠体重无显着影响;D L18I处理后,小鼠肿瘤安排 C481S骤变的BTK蛋白水平。

  该作业为根据PROTAC进行抗耐药非霍奇金淋巴瘤的药物研制供给了重要信息,现在该团队研讨人员在进一步进行此类新式化合物的开发作业,期望持续进步其代谢稳定性及抗肿瘤作用。

  

  饶燏课题组致力于探求细胞内靶向蛋白质降解技能(proteolysis-targeting chimeras,PROTAC),以及将PROTAC技能转化为临床相关的抗肿瘤活性分子,并于近年来连续在《细胞研讨》《化学通讯》《蛋白质和细胞》《细胞发现》《白血病》等重要期刊中。

  ?清华大学饶燏教授、刘万里教授和北京大学肿瘤医院朱军教授为本论文一起通讯作者。饶燏课题组博士生孙永汇、北京大学肿瘤医院副研讨员丁宁以及北京大学肿瘤医院研讨员宋玉琴为本文并列第一作者。该研讨得到了国家天然科学基金以及国家严重新药创制项目的赞助,一起也得到了北京天然科学基金的大力支持。

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